As doenças hereditárias do olho são responsáveis por pelo menos 2 milhões de casos de cegueira em todo o mundo. Algumas centenas de genes que causam doenças oculares foram identificadas, mas em muitos casos a causa é desconhecida porque nem todos os genes de doenças oculares foram identificados.
Como resultado, o teste genético só é capaz de determinar a mutação responsável pela cegueira em apenas 50% a 75% das crianças cegas e jovens adultos.
Como oftalmologista e pesquisadora , estou frustrada com a falta de tratamentos para meus pacientes com formas genéticas de cegueira, como retinite pigmentosa , doença de Stargardt e degeneração macular relacionada à idade . Para resolver esse problema, meu laboratório lançou um estudo de genes necessários para a formação e função normais dos olhos. Nós descobrimos 347 genes que, se mutados, causam cegueira em ratos de laboratório. Destes, 261 nunca foram relacionados à perda de visão antes do nosso estudo, que publicamos recentemente na revista Communications Biology .
Ratos knock-out ajudam a identificar mais genes da cegueira
Os pesquisadores identificaram pela primeira vez genes da doença ocular no final dos anos 80 estudando famílias nos Estados Unidos com formas hereditárias de retinite pigmentosa , uma doença das células da retina chamadas fotorreceptores de bastonete em crianças e adultos jovens, que leva à cegueira eventual. Desde então, mais e mais famílias foram estudadas para adicionar à lista de mutações cegantes em pessoas.
Para descobrir quais genes causam cegueira, tiramos vantagem de algo chamado tecnologia knockout. Pesquisadores projetam um mouse knockout, excluindo ambas as cópias de um único gene. Isso efetivamente exclui o genoma do mouse. As anormalidades resultam e fornecem pistas sobre a função do gene “knocked out”. O genoma do rato é semelhante ao dos humanos e contém cerca de 22.000 a 25.000 genes. Até agora, cientistas de todo o mundo eliminaram cerca de 7.000 genes em camundongos, e o processo de estudo desses camundongos está em andamento.
A invenção da tecnologia de camundongos knockout nos anos 90 levou à identificação de genes de doenças oculares, estudando os olhos de camundongos com deleções direcionadas. O Consórcio Internacional deFenotipagem de Ratos (IMPC), que consiste em mais de uma dúzia de centros de biologia de camundongos na América do Norte, Europa e Ásia, visa criar um camundongo knockout para cada gene no genoma do camundongo. O IMPC criou e examinou cuidadosamente mais de 4.364 camundongos knockout.
Analisando os dados registrados dos exames oftalmológicos de ratos em todos os centros da IMPC em todo o mundo, meus colegas e eu descobrimos que 347 desses camundongos knockout, cada um representando um único gene deletado, tinham anormalidades nos olhos determinadas por especialistas oftalmológicos treinados. As anormalidades às vezes envolviam as estruturas anteriores do olho, como as pálpebras, córnea e cristalino, e algumas vezes estruturas posteriores, como a retina e o nervo óptico.
Pesquisadores descobriram que os genes que controlam todas as partes do desenvolvimento dos olhos estão ligados a doenças oculares hereditárias. solar22 / Shutterstock.com
Testando genes de doenças oculares de ratos em humanos
Como os genomas de camundongos e humanos são semelhantes, é altamente provável que esses genes recém-identificados, se mutados, também causem doenças oculares humanas. O próximo passo é estudar esses genes de camundongos recém-implicados em pacientes humanos cegos. Especificamente, analisaremos os genomas de pacientes cujo teste genético anterior não poderia vincular sua condição a um dos genes de doenças oculares previamente conhecidos.
A adição de centenas de novos genes de doenças oculares neste estudo de IMPC ajudará os oftalmologistas como eu em todo o mundo a fornecer diagnósticos genéticos mais precisos aos nossos pacientes. Para validar esses genes em humanos, planejamos criar um painel desses novos 261 genes que podem ser examinados quanto a mutações.
Além disso, os próprios camundongos knockout servirão como modelos de pesquisa publicamente disponíveis para os genes recém-descobertos da doença ocular. Todos esses camundongos knockout estão disponíveis para todos os pesquisadores e podem ser solicitados ao repositório do IMPC para estudos científicos adicionais e descobertas terapêuticas. Estes modelos de ratos podem ser usados para testar novos medicamentos, terapias gênicas e abordagens de células-tronco.
Camundongos knock-out nos ensinam sobre a genética
As descobertas científicas da IMPC estão avançando rapidamente nossa compreensão dos milhares de genes e moléculas que sustentam muitos processos de doenças humanas. Em cada sistema de órgãos do corpo, os pesquisadores estão encontrando muitos genes que nunca foram ligados à doença. Os resultados do projeto IMPC, incluindo os genes da doença ocular, podem melhorar a capacidade de diagnóstico e identificar novos alvos para novas terapias.
Espero que os oftalmologistas das principais universidades e centros oftalmológicos possam cruzar nossa lista de 261 novos genes de doenças oculares de camundongos com a sequência genética de seus pacientes humanos, nos quais não encontraram nenhuma mutação que cause doença.
Esperamos que a nossa lista de genes guie nossos colegas para o genético culpado em muitos casos e forneça um diagnóstico específico e um caminho em direção ao tratamento final para aquelas famílias aflitas com formas herdadas de cegueira.
