Citologia

Ciclo Celular e o Câncer

O câncer é um nome coletivo para muitas doenças diferentes causadas por um mecanismo comum: a divisão celular descontrolada. Apesar dos níveis redundantes e sobrepostos do controle do ciclo celular, ocorrem erros. Um dos processos críticos monitorados pelo mecanismo de vigilância do ponto de verificação do ciclo celular é a replicação adequada do DNA durante a fase S. Mesmo quando todos os controles de ciclo celular estiverem totalmente funcionais, uma pequena porcentagem de erros de replicação (mutações) será passada para as células filhas.

Se uma dessas alterações na sequência de nucleotídeos do DNA ocorrer dentro de um gene, ocorrerá uma mutação genética. Todos os cânceres começam quando uma mutação genética dá origem a uma proteína defeituosa que participa do processo de reprodução celular. A mudança na célula que resulta da proteína malformada pode ser menor.

Mesmo pequenos erros, no entanto, pode permitir que erros subsequentes ocorram mais prontamente. Repetidamente, pequenos erros não corrigidos são transmitidos da célula-mãe para as células-filhas e se acumulam à medida que cada geração de células produz mais proteínas não funcionais a partir de danos não-corrigidos no DNA. Eventualmente, o ritmo do ciclo celular acelera à medida que a eficácia dos mecanismos de controle e reparo diminui. O crescimento descontrolado das células mutadas supera o crescimento de células normais na área, e um tumor pode resultar.

Proto-oncogenes

Os genes que codificam os reguladores positivos do ciclo celular são chamados proto-oncogenes . Os proto-oncogenes são genes normais que, quando mutados, tornam-se oncogenes– genes que fazem com que uma célula se torne cancerosa.

Considere o que pode acontecer com o ciclo celular em uma célula com um oncogene recém-adquirido. Na maioria dos casos, a alteração da sequência de DNA resultará em uma proteína menos funcional (ou não funcional). O resultado é prejudicial para a célula e provavelmente impedirá a célula de completar o ciclo celular; no entanto, o organismo não é prejudicado porque a mutação não será levada adiante.

Se uma célula não puder se reproduzir, a mutação não será propagada e o dano será mínimo. Ocasionalmente, entretanto, uma mutação genética causa uma mudança que aumenta a atividade de um regulador positivo. Por exemplo, uma mutação que permite que Cdk, uma proteína envolvida na regulação do ciclo celular, seja ativada antes que ela seja capaz de fazer com que o ciclo celular passe por um ponto de verificação antes que todas as condições necessárias sejam atendidas.

Se as células filhas resultantes estiverem muito danificadas para realizar outras divisões celulares, a mutação não será propagada e nenhum dano ocorrerá ao organismo. No entanto, se as células filhas atípicas forem capazes de se dividir ainda mais, a geração subsequente de células provavelmente acumulará ainda mais mutações, algumas possivelmente em genes adicionais que regulam o ciclo celular.

O exemplo Cdk é apenas um dos muitos genes que são considerados proto-oncogenes. Além das proteínas reguladoras do ciclo celular, qualquer proteína que influencie o ciclo pode ser alterada de modo a ultrapassar os pontos de verificação do ciclo celular. Uma vez que um proto-oncogene tenha sido alterado de tal forma que haja um aumento na taxa do ciclo celular, ele é então chamado de oncogene.

Genes Supressores de Tumor

Como os proto-oncogenes, muitas das proteínas reguladoras negativas do ciclo celular foram descobertas em células que se tornaram cancerosas. Os genes supressores de tumor são genes que codificam as proteínas reguladoras negativas, o tipo de regulador que, quando ativado, pode impedir que a célula passe por uma divisão descontrolada.

A função coletiva das proteínas do gene supressor de tumor mais bem compreendido, a proteína retinoblastoma (RB1), p53 e p21, é colocar um obstáculo ao progresso do ciclo celular até que certos eventos sejam completados. Uma célula que carrega uma forma mutada de um regulador negativo pode não ser capaz de interromper o ciclo celular se houver um problema.

Genes p53 mutados foram identificados em mais da metade de todas as células tumorais humanas. Esta descoberta não é surpreendente à luz dos múltiplos papéis que a proteína p53 desempenha no checkpoint G 1 . A proteína p53 ativa outros genes cujos produtos interrompem o ciclo celular (dando tempo ao reparo do DNA), ativa genes cujos produtos participam do reparo do DNA ou ativa genes que iniciam a morte celular quando o dano ao DNA não pode ser reparado. Um gene p53 danificado pode resultar na célula se comportando como se não houvesse mutações ( Figura ).

Isso permite que as células se dividam, propagando a mutação nas células-filhas e permitindo o acúmulo de novas mutações. Além disso, a versão danificada da p53 encontrada nas células cancerosas não pode desencadear a morte celular.

Esta ilustração mostra a regulação do ciclo celular por p53. A proteína p53 normalmente interrompe o ciclo celular em resposta a danos no DNA, anormalidades do ciclo celular ou hipóxia. Quando o dano é reparado, o ciclo celular é reiniciado. Se o dano não puder ser reparado, ocorrerá apoptose (morte celular programada). A p53 mutada não interrompe o ciclo celular em resposta a danos celulares. Como resultado, o ciclo celular continua e a célula pode se tornar cancerosa.
(a) O papel da p53 é monitorar o DNA. Se algum dano for detectado, o p53 acionará os mecanismos de reparo. Se os reparos não forem bem sucedidos, a p53 sinaliza a apoptose. (b) Uma célula com uma proteína p53 anormal não pode reparar o DNA danificado e não pode sinalizar apoptose. Células com p53 anormal podem se tornar cancerosas. (crédito: modificação do trabalho de Thierry Soussi)

Resumo da seção

O câncer é o resultado da divisão celular não controlada causada por uma quebra dos mecanismos que regulam o ciclo celular. A perda de controle começa com uma mudança na sequência de DNA de um gene que codifica uma das moléculas reguladoras. Instruções com defeito levam a uma proteína que não funciona como deveria.

Qualquer interrupção do sistema de monitoramento pode permitir que outros erros sejam passados ​​para as células filhas. Cada divisão celular sucessiva dará origem a células filhas com ainda mais danos acumulados. Eventualmente, todos os pontos de verificação tornam-se não-funcionais e as células que se reproduzem rapidamente expulsam as células normais, resultando em crescimento tumoral.

Glossário

oncogene
uma versão mutada de um proto-oncogene, que permite a progressão descontrolada do ciclo celular ou a reprodução celular descontrolada
proto-oncogene
um gene normal que controla a divisão celular, regulando o ciclo celular que se torna um oncogene se for mutado
gene supressor de tumor
um gene que codifica para proteínas reguladoras que impedem que a célula passe por uma divisão descontrolada

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